Leki, które należy unikać w dysfunkcjach mitochondrialnych

Należy zrozumieć, że czasami niektóre leki muszą być przyjmowane. Ostateczna decyzja o wyborze leku należy do lekarza prowadzącego. Jednakże, jeśli jest możliwość i można zamienić lek na inny, o mniejszym lub znikomym negatywnym działaniu na mitochondria – należy taki lek wybrać w pierwszej kolejności. Jeśli natomiast okaże się, że zamiana leku nie jest możliwa, wtedy należy rozpocząć jednoczesną suplementację mitochondrialną. W Mitoterapii są możliwe konsultacje stacjonarne w Rzeszowie: link lub telefoniczne: link.

Kluczowe wiadomości

  • Leki mogą wpływać na różne funkcje mitochondriów.
  • U pacjentów z zaburzeniami mitochondriów należy unikać leków toksycznych dla funkcji mitochondriów.
  • Ze względu na dużą różnorodność objawów choroby mitochondrialnej obserwowane są różne objawy u  pacjentów stosujących ten sam lek.

Zaburzenie mitochondrialne (choroba) to zbiorcze określenie grupy zaburzeń, które mogą dotyczyć wielu różnych narządów. Jednym z ważnych celów postępowania z pacjentami z zaburzeniami mitochondrialnymi jest unikanie leków toksycznych dla funkcji mitochondriów.

Uważa się, że mitochondria są pierwotnie wolno żyjącymi bakteriami tlenowymi, które zostały wychwycone do komórek niebakteryjnych. Mitochondria mają własne DNA, które replikuje się niezależnie od DNA jądrowego pod kontrolą enzymów podobnych do tych u bakterii. Mitochondria są odpowiedzialne za produkcję energii poprzez łańcuch oddechowy i fosforylację oksydacyjną. Inne funkcje obejmują utlenianie beta, metabolizm żelaza, metabolizm miedzi, produkcję ciepła, apoptozę, sygnalizację wapnia, syntezę hemu, syntezę steroidów i metabolizm aminokwasów.

Genetyczne choroby mitochondrialne są spowodowane mutacjami w mitochondrialnym DNA (mtDNA) lub jądrowym DNA (nDNA). Choroba mitochondrialna może wpływać na mózg, serce, wątrobę, mięśnie szkieletowe, nerki, układ hormonalny i oddechowy. Objawy w tych układach są zróżnicowane i mogą być spowodowane wieloma różnymi defektami w mitochondriach.

Leki mogą wpływać na wiele różnych funkcji w mitochondriach. Mitochondrialny łańcuch oddechowy (MRC) inaczej nazywany łańcuchem transportu elektronów składa się z pięciu kompleksów enzymatycznych: I-V i wykorzystuje cytochrom c i koenzym Q10, które działają jako nośniki elektronów. Kompleksy mitochondrialne można zbadać nieinwazyjnym testem MitoSwab. Dysfunkcja MRC wywołana farmakoterapią może wynikać z bezpośredniego hamowania jednego lub więcej kompleksów enzymatycznych lub odsprzęgania fosforylacji oksydacyjnej. Ponieważ kompleksy enzymatyczne są podatne na uszkodzenia oksydacyjne wywołane wolnymi rodnikami, leki powodujące stres oksydacyjny mogą również powodować toksyczność MRC. Na replikację mtDNA i syntezę białek mogą mieć również wpływ leki.

mt = mitochondria

Nazwa lekuProponowany mechanizmDziałania niepożądane związane z mitochondriami
Amiodaron

Hamuje utlenianie MRC I i III oraz beta oksydacjęToksyczność płuc, stłuszczenie mikropęcherzykowe i niewydolność wątroby
Antybiotyki:
Gentamycyna, Chloramfenikol, Tetracyklina
Zmniejsza syntezę białek mtGłuchota, niewydolność nerek, miopatia
Leki przeciwnowotworowe: Doksorubicyna, CisplatynaMutacja mtDNAKardiomiopatia
Leki przeciwpsychotyczne: Haloperydol, Rysperydon, KlozapinaHamuje MRC I, zwiększa reaktywne formy tlenu, hamuje fosforylację oksydacyjnąObjawy pozapiramidowe, zespół metaboliczny
AspirynaHamuje fosforylację oksydacyjną i beta oksydacjęPowoduje zespół podobny do Reye’a
Beta-blokery: Metoprolol, PropranololHamuje MRC IOpis przypadku zaniku mięśni
CiprofibratHamuje MRC IMiopatia i rabdomioliza
KortykosteroidyHamują potencjał błony mt, generują reaktywne formy tlenuMiopatia
FluoksetynaHamuje MRC I i V, zaburza działanie cytochromu cUszkodzenie przewodu pokarmowego
IzofluranHamuje MRC IHepatotoksyczność
Izofluran / Halotan / SewofluranHamuje MRC IHepatotoksyczność, neurotoksyczność działania serca
LinezolidHamuje syntezę białek mtPolineuropatia i kwasica mleczanowa
Znieczulenie miejscowe: Bupiwikan, LidokainaHamuje MRC V, zwiększa reaktywne formy tlenu, hamuje fosforylację oksydacyjnąMiopatia
MetforminaHamuje MRC IPowoduje kwasicę mleczanową
NikotynaHamuje łańcuch oddechowy
Niesteroidowe leki przeciwzapalne:
Ibuprofen, Diklofenak, Naproksen
Hamuje fosforylację oksydacyjną i beta oksydacjęHepatotoksyczność
Nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy:
Zydowudyna, Dydanozyna, Lamiwudyna, Abakawir
Niekorzystne działanie na mtDNA, które następnie wpływa na wszystkie funkcjeEncefalomiopatia, niedokrwistość, polineuropatia, zapalenie trzustki i kwasica mleczanowa
Paracetamol (przedawkowanie)MRC IHepatotoksyczność
FenytoinaHamuje mt ATPazęOpis przypadku pseudoniedrożności jelit, może powodować hepatotoksyczność
PioglitazonHamuje MRC I, słaby ligand receptora aktywowanego proliferatorem peroksysomówZwiększa glikolizę beztlenową
Propofol (szczególnie > 4 mg/kg/h przez > 48 godzin)Hamowanie przedostawania się kwasów tłuszczowych do mt, beta oksydacjaZespół infuzji propofolu: kwasica metaboliczna, rabdomioliza, niewydolność serca, powiększenie wątroby, asystolia
SertralinaHamuje MRC I i V, hamuje fosforylację oksydacyjnąHepatotoksyczność
Symwastatyna (inne statyny mają słabsze działanie)Hamuje MRC I, obniża poziom koenzymu Q10, słaby ligand receptora aktywowanego proliferatorem peroksysomówPowoduje miopatię, rabdomiolizę
Kwas Walproinowy / DepakinaHamuje fosforylację oksydacyjną, beta-oksydacjęNiewydolność wątroby, hiperammoninemia, hipoglikemia, stłuszczenie i encefalopatia
Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne:
Amitryptylina, Klomipramina
Hamuje MRCObjawy pozapiramidowe, zaburzenia pamięci
*Tabela w kolejności alfabetycznej, która nie jest taka sama jak kolejność ważności leków.

Źródło:

Dosłowne tłumaczenie ze strony: https://www.medsafe.govt.nz/profs/PUArticles/June2017/MitochondrialDisordersMedicinestoAvoid.htm#References

  1. Finsterer J, Segall L. 2010. Drugs interfering with mitochondrial disorders. Drug and Chemical Toxicology 33(2): 138–51.
  2. Moren C, Juarez-Flores DL, Cardellach F, et al. 2016. The role of therapeutic drugs on acquired mitochondrial toxicity. Current drug metabolism 17: 648–62.
  3. Hargreaves IP, Al Sharhrani M, Wainwright L, et al. 2016. Drug-induced mitochondrial toxicity. Drug Safety 39: 661–74.
  4. Nadanaciva S, Will Y. 2011. Investigating mitochondrial dysfunction to increase drug safety in the pharmaceutical industry. Current Drug Targets 12: 774–82.
  5. Radboud Center for Mitochondrial Medicine. 2016. URL: rcmm.info/(accessed 13 April 2017).