Jest szczególne powiązanie dysfunkcji mitochondrialnych z problemami słuchowymi. I nie chodzi tu tylko o to, że człowiek gorzej słyszy, ale również o to, że ma problemy z przetwarzaniem słuchowym. Dysfunkcje mitochondrialne wiążą się z dziedzicznym jak i nabytym problemem ze słuchem.

Mitochondria jako organelle komórkowe są głównymi producentami energetycznymi (ATP). Jeśli dochodzi do wielu uszkodzeń mitochondrialnych i mutacji mitochondrialnego DNA (mtDNA), wtedy rozpoczynają się objawy chorobowe. Najpierw są upośledzone organy i układy, które mają największe zapotrzebowanie energetyczne czyli mięśnie, oczy, serce, mózg i centralny układ nerwowy, zdolności wizualne i słuchowe. Zakłada się między innymi, że problemy słuchowe są powiązanie z mitochondrialnymi dysfunkcjami ze względu na duże zapotrzebowanie energetyczne.

Krótka informacja o utracie słuchu…

Już w 1988 roku wskazywano na ogromną rolę mitochondrialnego DNA w powiązaniu z utratą słuchu oraz innymi poważnymi chorobami degeneracyjnymi. Utrata słuchu powiązana z dysfunkcjami mitochondrialnymi może być podzielona na trzy główne kategorie: 

• choroba systemowa, w której niedosłuch jest częścią klinicznych objawów, 
• dysfunkcja mitochondrialna, gdzie ubytek słuchu jest głównym lub jedynym objawem, 
• oraz utrata słuchu powiązana ze starzeniem się.

Przeważnie utrata słuchu wiąże się z początkową utratą zdolności słyszenia wysokich częstotliwości i częstym objawem u ludzi z dysfunkcjami mitochondrialnymi, 2/3 ma ubytki słuchu. 

Neuropatia słuchowa (ang. Skrót AN – Auditory Neuropathy).

Neuropatia słuchowa jest nazywana zaburzeniem synchronizacji neuronalnej i może być powiązana z utratą słuchu, ale niekoniecznie. Głównym objawem jest:

• słabe rozumienie mowy, szczególnie w hałasie
• podwyższone i niespójne reakcje słuchowe (np. zatykanie uszu lub nieadekwatna reakcja do natężenia dźwięku),
• odruchy akustyczne są nieobecne w przypadku stymulacji ipsilateralnej i kontrlateralnej,
• emisje otoakustyczne mają normalną amplitudę lub większą niż normalna,
• testy ABR (wywołanych potencjałów słuchowych pnia mózgu) wykazują zmniejszoną lub brak synchronizacji nerwowej,
• brak poprawy u osób, u których zastosowano aparaty słuchowe,
• zaburzenia koncentracji uwagi wraz z nadpobudliwością (ADHD),
• zaburzenia koncentracji uwagi (ADD),
• trudności w wykonywaniu poleceń, w szczególności werbalnych i złożonych,
• złe wyniki w nauce pomimo prawidłowego poziomu inteligencji mierzonego metodami niewerbalnymi,
• problem z lokalizacją dźwięku.

Neuropatia słuchowa może występować samodzielnie lub z towarzyszącymi neuropatiami obwodowymi. Jest pierwotną degeneracją nerwu słuchowego i może być bezpośrednio lub pośrednio związana z dysfunkcją mitochondriów. Wnioski takie nasuwają się po analizie przypadków wystąpienia AN w chorobach mitochondrialnych. Dla przykładu omówimy kilka z nich, ale miejmy na uwadze to, że dysfunkcje mitochondrialne mogą się podobnie objawiać pomimo braku zdiagnozowanej choroby mitochondrialnej.

Przykłady chorób w których występuje AN i problem z mitochondriami:

• w neurologicznych schorzeniach takich jak: Ataksja Friedreicha, syndrom Mohr- Tranebjærg;
• w chorobach, w których uszkodzenia w transporcie aksonalnym, wymianie białek i procesach łączenia zaburzają lub zakłócają dynamikę mitochondriów (choroba Charcota-Marie-Tootha, autosomalny dominujący zanik nerwu wzrokowego)
• w toksycznej dla mitochondriów hiperbilirubinemii
• oraz tam, gdzie braki w łańcuchu oddechowym powodują zmniejszenie fosforylacji oksydacyjnej, co niekorzystnie wpływa na obwodowe mechanizmy słuchowe.

Dotychczasowe badania naukowe mogą posłużyć jako punkt wyjścia do przeglądu neuropatii słuchowej w kontekście dysfunkcji mitochondriów. Można stwierdzić, że anomalie w fizjologii mitochondriów tworzą wspólny wątek, który leży u podstaw neurofizjologicznej dysfunkcji nerwu słuchowego w różnych jednostkach chorobowych.

Ataksja Friedreicha jest autosomalną recesywną chorobą neurodegeneracyjną związaną z mutacją genu FXN, który koduje mitochondrialne białko frataksynę. Wystąpienie nadmiernej ilości powtórzeń trójki nukleotydowej GAA powoduje represję transkrypcji tego genu, natomiast brak frataksyny powoduje gromadzenie się żelaza w mitochondriach, zaburzenia w aktywności białek żelazo-siarkowych i nasilony stres oksydacyjny.

Jest pogląd, że za regulację poziomu żelaza w mitochondriach, które wykorzystują tlen do produkcji energii, odpowiada frataksyna. Pełni ona rolę kluczowego aktywatora konwersji energii mitochondriów, który podtrzymuje produkcję energii i inne procesy komórkowe poprzez dostarczanie żelaza do syntezy hemu. Chociaż żelazo jest metalem niezbędnym do prawidłowego funkcjonowania komórek, nadmierne ilości gromadzące się w mitochondriach mogą wywołać reakcję stresu oksydacyjnego, w wyniku której powstają wolne rodniki hydroksylowe (reakcja Fentona). Nagromadzenie żelaza sprzyja więc uszkodzeniu mitochondriów i jest odpowiedzialne za inicjowanie sekwencji reakcji, które ostatecznie prowadzą do rozpadu neuronów najbardziej podatnych na tę nieprawidłowość [Gordon, 2000]. Można więc stwierdzić, że patogeneza ataksji Friedreicha jest bezpośrednio związana z dysfunkcją mitochondriów.

Zespół Mohra-Tranebjærg (MTS) to zespół neuropatii związanych z chorobą mitochondrialną wywołaną przez upośledzenie systemu importu białek mitochondrialnych [Koehler i in., 1999], występującą w wyniku mutacji genu TIMM8A. Ponieważ większość białek mitochondrialnych jest kodowana przez genom jądrowy i musi być importowana do błon zewnętrznych i wewnętrznych z cytozolu, mechanizmy translokacji służą do przeprowadzenia tych procesów [Paschen i Neupert, 2001; Schatz i Dobberstein, 1996]. Translokacja białek przez i do błon mitochondrialnych jest wieloetapowym procesem napędzanym przez silnik importujący białka.

Choroba Charcota-Mariego-Tootha (CMT) jest najczęstszą formą dziedzicznej neuropatii obwodowego układu nerwowego. Współczesne badania z zakresu biologii molekularnej wskazują, że ważną cechą patogenezy tej choroby są wady w transporcie aksonalnym i wewnątrzkomórkowej wymianie białek [Shy, 2004]. Istotną rolę w tych procesach odgrywają mitochondria, ponieważ dostarczają paliwa niezbędnego do przemieszczania ładunków po szlakach, są podstawowym źródłem energii i są zaangażowane w inne ważne procesy komórkowe, takie jak cytozolowe buforowanie wapnia i sekwestrowanie czynników apoptotycznych. Podczas gdy procesy te są niezbędne do utrzymania homeostazy komórkowej i mają zasadnicze znaczenie dla prawidłowego funkcjonowania wszystkich komórek tlenowych, to właśnie ruchliwość mitochondriów jest niezwykle ważna w komórkach wysoko spolaryzowanych, takich jak neurony [Hollenbeck i Saxton, 2005]. 

Dla utrzymania homeostazy komórkowej ważne są również inne procesy komórkowe związane z dynamiką mitochondriów. Nowym obszarem pozwalającym na zrozumienie procesów neurodegeneracyjnych jest fuzja mitochondriów. Pozwala ona na wymianę zawartości komórek, kontroluje morfologię komórek i przyczynia się do utrzymania i funkcjonowania sieci [Song i in., 2009].

Kilka teorii koncentrujących się na kwestiach związanych z metabolizmem pojawiło się  również w odniesieniu do mechanizmów związanych z hiperbilirubinemią u noworodków [Hansen i in., 2001]. Rzeczywiście, skojarzenia z funkcją mitochondriów są godne uwagi, ponieważ w okresie noworodkowym wysokie zapotrzebowanie na energię jest niezbędne do podtrzymania życia i wspierania wzrostu [Wallace, 2007]. Od połowy lat 50. gromadzone są dowody potwierdzające pogląd, że hiperbilirubinemia może być toksyczna dla mitochondriów [Batty i Millhouse, 1976; Cowger i in., 1965; Mustafa i in., 1969; Noir i in., 1972; Ostrow i in., 2003; Schutta i in., 1970; Watchko, 2006]. Toksyczność może pojawić się poprzez rozprzężenie fosforylacji oksydacyjnej [Day, 1947, 1954; Ernster i Zetterström, 1956; McLoughlin i in., 1987; Menkin i Weinbach, 1967; Penn i in., 1994; Zetterström i Ernster, 1956; ], hamowanie układów enzymatycznych cytochromu [Bowen i Waters, 1958], zwiększanie przewodnictwa błony wewnętrznej mitochondriów [Stumpf i in, 1985] lub zaburzanie właściwości błony wewnętrznej [Rodrigues i in., 2000]. Badania dowiodły m.in., że hiperbilirubinemia związana z dysfunkcją mitochondriów ma duże znaczenie dla patofizjologii neuropatii słuchowej, ponieważ może powodować śmierć komórek apoptotycznych [Garrido i Kroemer, 2004; Petit i in., 1997; Watchko, 2006]. 

Zrozumienie neurobiologii neuropatii słuchowej w różnych warunkach i okolicznościach jest niezwykle ważne dla diagnostyki i opracowywania skutecznych metod leczenia. Wpływ na neuropatię słuchową mogą mieć różne mechanizmy, jednak podane przykłady dowodzą, że w części przypadków mogą być i są związane z dysfunkcją mitochondrialną. Obecność neuropatii słuchowej w ataksji Friedreicha, chorobie CMT i MTS poparta jest badaniami. W chorobach tych charakterystyczne są problemy związane z dynamiką mitochondriów, w tym transportem aksonalnym, wymianą białek i procesami fuzji, jak również kwestie związane m.in. z metabolizmem oksydacyjnym, reakcją na stres oksydacyjny lub związkami mitochondrialnymi kodowanymi w jądrze.

Z powodu powiązania dysfunkcji mitochondrialnych z AN powstała nazwa mitochondrialnej neuropatii słuchowej. Pierwszy przypadek mitochondrialnej neuropatii słuchowej opisał Deltenre. Zidentyfikowano trzech pacjentów i wykazano neuropatię słuchową powiązaną z poważną chorobą noworodkową. Wyniki badań były spójne z diagnozą neuropatii słuchowej w ciągu pierwszych kilku miesięcy ich życia. Dalsze badania ujawniły deficyt przypisany nie odziedziczonej mutacji mitochondrialnego DNA. Corley i Crabbe potwierdzili, że gdy mutacja w mitochondrialnym DNA występuje podczas rozwoju, ekspresja choroby jest spontaniczna.

Warto zauważyć, że u większości pacjentów z AN zgłaszane są inne anomalie, w których stwierdzono mutacje mitochondrialne.

Przypadek – case study – neuropatia słuchowa i dysfunkcje mitochondrialne.

Opiszę teraz przypadek 2 letniego dziecka, które do 7 miesiąca życia rozwijało się prawidłowo. Rozwój motoryczny i językowy nie odbiegał od normy, natomiast po 7 miesiącu życia dziewczynka przestała robić postępy. W wieku 2 lat była diagnozowana pod kątem problemów neurologicznych oraz wykonano rezonans magnetyczny, który był w normie. W wieku 2 lat i 5 miesięcy miała już duże opóźnienie mowy, opóźnienie rozwojowe oraz możliwe porażenie mózgowe. Została skierowana na badania audiologiczne tzw. ABR, których wynik wskazywał na neuropatię słuchową. W wieku 3 lat dziewczynka miała ogromny regres motoryczny i poznawczy, a rezonans magnetyczny wykazał zanik móżdżku. Wyniki badań nie wskazywały zaburzeń metabolicznych. Z powodu ogólnego pogorszenia stanu zdrowia wykonano badania genetyczne i biopsję mięśni, która wykazała dysfunkcje mitochondrialne, głównie zaburzenia w kompleksie I, II i IV. Niestety stan dziewczynki wraz z upływem czasu się pogarszał, straciła całkowicie mowę, nie komunikowała się i była wożona na wózku inwalidzkim (potrzebowała wsparcia głowy i nie była w stanie sama siedzieć ze względu na obniżone napięcie mięśniowe). Podsumowując ten przypadek: dziewczynka miała niespójne reakcje na dźwięk, nieprawidłowe ABR oraz słaby rozwój mowy i języka. Dodatkowo miała dysfunkcje mitochondrialne, które jak później potwierdzono, występowały w jej rodzinie, związane również z problemami słuchowymi. Odnalezienie choroby mitochondrialnej zmieniło bieg leczenia i postępowania w przypadku opisywanego dziecka.

Podsumowanie

Neuropatie są często obserwowane w przypadku dysfunkcji mitochondrialnych, a miejscem dysfunkcji może być układ nerwowy. Nieprawidłowości słuchowe mogą być związane z upośledzoną pracą synaps, neuronów. Możliwym może być też nieprawidłowy czas pracy neuronów, który spowalnia regeneracje neuronów po wyładowaniu. Ten problem może być powiązany z niewystarczającą ilością energii produkowanej przez mitochondria. Zaburzenie procesu może zniszczyć synchronizację i zredukować liczbę neuronów odpowiadających na stymulacje, co wykazuje wynik badania ABR.

Posłużyłam się powyżej przykładami chorób związanych z AN i mitochondriami. Pamiętajmy, że większość dysfunkcji mitochondrialnych nie ma konkretnej diagnozy, są to wtórne zaburzenia wpływające na pracę całego organizmu. Warto jeszcze raz zwrócić uwagę na jedną rzecz: mitochondria produkują energię, najwięcej energii jest zużywanej m.in. przez mózg. Jeśli mamy do czynienia z dysfunkcjami mitochondrialnymi, wtedy mózg ma za mało energii na prawidłowe funkcjonowanie. Jak to się objawia w kontekście słuchu i AN? Poniżej najbardziej przemawiające do mnie przykłady (zastanawiam się ilu z was zna to z własnego doświadczenia?):

• Dotknięta problemem osoba potrzebuje więcej czasu na przetworzenie słowa mówionego i informacji – przez co jest znacznie opóźniony czas reakcji. 
• Mózg poświęca więcej zasobów energetycznych na usłyszenie słów niż zrozumienie ich treści – przez co osoba nie podejmuje działania, bo informacja nie została zrozumiana.
• Poprzez koncentrację na słyszeniu, przetwarzaniu informacji – mózg nie ma siły na zapamiętanie informacji – osoba szybko zapomina, co było powiedziane.
• Dodatkowe stymulacje dźwiękowe, zapachowe i ruchowe niesamowicie angażują mózg – przez co mamy wrażenie, że osoba nas nie słyszy lub nie rozumie, ponieważ nie reaguje.

Źródła:

1. Auditory Neuropathy and a Mitochondrial Disorder in a Child: Case Study, https://www.audiology.org/sites/default/files/journal/JAAA_10_09_02.pdf
2. Neuropatia słuchowa, https://pl.wikipedia.org/wiki/Neuropatia_s%C5%82uchowa
3. The mitochondrial connection in auditory neuropathy., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21266802
4. The genetic basis of auditory neuropathy spectrum disorder (ANSD), https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21176974