Wraz ze starzejącym się społeczeństwem, coraz częściej mamy do czynienia z chorobą Alzheimera. Jest ona postępującą chorobą neurodegeneracyjną związaną z wiekiem i charakteryzującą się otępieniem mózgowym.

Istnieje przekonanie, że toksyczność indukowana przez β-amyloid (Aβ) i stres oksydacyjny odgrywają krytyczną rolę w patogennym mechanizmie choroby Alzheimera (AD). 

Aβ-peptydy to rodzina peptydów wytwarzanych przez sekwencyjne rozszczepianie dużego białka prekursorowego amyloidu (APP) przez enzymy β- iγ-sekretazy. „Hipoteza amyloidu” stwierdza, że akumulacja Aβ jest integralną częścią patogenezy AD. Uważa się, że obecność Aβ odgrywa kluczową rolę w uszkodzeniu synaps i utracie neuronów, które charakteryzują tą chorobę.

Stres oksydacyjny jest ściśle związany z akumulacją Aβ i uważa się, że odgrywa kluczową rolę w patogenezie AD.

Reaktywne formy tlenu (RFT) są stale wytwarzane jako produkty uboczne normalnego mitochondrialnego transportu elektronów, a mitochondria mogą być również głównym miejscem uszkodzenia oksydacyjnego, w którym pośredniczą RFT. W normalnych warunkach większość RFT jest wychwytywana przez przeciwutleniacze. Jednak czynniki, które zaburzają równowagę prooksydantów i przeciwutleniaczy na korzyść tych pierwszych, mogą prowadzić do nadmiernego uszkodzenia kwasów nukleinowych, białek i lipidów. 

W mózgu taka nierównowaga w homeostazie RFT może prowadzić do uszkodzenia neuronów, a to może przyczyniać się do patogenezy AD. 

W 1994 Butterfield i współpracownicy wykazali, że Aβ-peptydy mogą inicjować neuronalną peroksydację lipidów. Pacjenci z chorobą Alzheimera cierpią również na podwyższony poziom peroksydacji lipidów, zwiększone tworzenie się końcowych produktów zaawansowanej glikacji, podwyższone nitrowanie białek i podwyższone poziomy markerów oksydacyjnych uszkodzeń DNA. 

Jest to dowód na to, że Aβ atakuje mitochondria, powodując upośledzenie kompleksów łańcucha transportu elektronów (ang. ETC), podwyższenie produkcji RFT i dysfunkcje mitochondrialne. 

Co ciekawe, kilka badań wykazało, że Aβ jest aktywnie importowany do mitochondriów poprzez systemy transportu tkanki komórkowej. Manczak i wsp. wykazali, że Aβ łatwo przenika do mitochondriów i lokalizuje się w mitoplastach, w których znajdują się kompleksy ETC. Ta lokalizacja jest zgodna ze stwierdzeniem, że Aβ hamuje kompleks IV w ETC. Rzeczywiście, wczesne objawy AD obejmują zmniejszoną aktywność enzymu łańcucha oddechowego i zmniejszony potencjał błon mitochondrialnych. 

Ponadto Aβ może dodatkowo przyczyniać się do dysfunkcji mitochondriów poprzez zakłócanie procesów fuzji i rozszczepienia mitochondriów, prowadząc do fragmentacji mitochondriów.

Biorąc pod uwagę dowody na to, że stres oksydacyjny odgrywa ważną rolę w patogenezie choroby Alzheimera  wywoływanej przez Aβ, obiecujące wydają się wysiłki terapeutyczne mające na celu usunięcie wolnych rodników, zapobieganie ich powstawaniu lub przywrócenie funkcji ETC. 

Przeprowadzono liczne badania w tym kierunku. Pomocna może być np. Witamina E, flawonoidy i kurkumina, które zostały przebadane na pacjentach z Alzheimerem. 

Obiecującą nową klasą związków są przeciwutleniacze ukierunkowane na mitochondria. Na przykład MitoQ czyli jeden z najlepiej scharakteryzowanych, ukierunkowanych na mitochondria przeciwutleniaczy.

MitoQ jest ubichinolem ukierunkowanym na mitochondria, wytwarzanym przez kowalencyjne przyłączenie ubichinonu do lipofilowego kationu decylotrifenylofosfoniowego (dTPP) poprzez 10-węglowy alifatyczny łańcuch węglowy. MitoQ jest przeznaczony do selektywnej kilkusetkrotnej koncentracji w macierzy mitochondrialnej ze względu na duży potencjał błony mitochondrialnej. Ubiquinonowa część MitoQ jest następnie wprowadzana do macierzy mitochondrialnej i szybko redukowana przez kompleks II do ubichinolu, który działa jako aktywny przeciwutleniacz. Ta cząsteczka ubichinolu jest w sposób ciągły zawracana do aktywnego przeciwutleniacza przez łańcuch oddechowy. MitoQ został specjalnie zaprojektowany w celu ochrony błony mitochondrialnej przed peroksydacją lipidów.

Zbadano skuteczność antyoksydantu MitoQ w ochronie przed toksycznością indukowaną przez Aβ i stresem oksydacyjnym. 

Poniżej są przedstawione specyficzne dla mitochondriów efekty farmakologiczne MitoQ w ochronie przed toksycznością indukowaną przez Aβ i stresem oksydacyjnym badając wpływ MitoQ na nicienie z ekspresją Aβ. Podawano substancje nicieniom i wykonywano testy we wczesnym wieku (dzień 6), ponieważ dowody wskazują, że stres oksydacyjny indukowany przez Aβ i dysfunkcje mitochondrialne poprzedzają rozwój blaszek amyloidowych i przyczyniają się do wczesnego rozwoju patogenezy AD. Z tego powodu interwencje terapeutyczne ukierunkowane na mitochondria na tym wczesnym etapie choroby mogą skutecznie opóźniać postęp choroby Alzheimera i mogą być kluczem do przeciwdziałania wczesnej zwiększonej toksyczności wywołanej przez Aβ i stresowi oksydacyjnemu. 

W rzeczywistości badania kliniczne tych terapii mogą być utrudnione ze względu na ograniczenia związane z zaawansowanym stanem osób chorych na Alzheimera.

W omawianym badaniu stwierdzono, że wczesne podanie MitoQ przedłużyło żywotność transgenicznych C. elegans z ekspresją Aβ, opóźniło paraliż wywołany przez Aβ i że obserwacje te były związane z ochroną kluczowych mitochondrialnych kompleksów ETC.

Wyniki badania:

  • MitoQ zmniejsza śmiertelność związaną z toksycznością indukowaną przez Aβ u transgenicznych C. elegans.
  • MitoQ opóźnia porażenie wywołane przez Aβ u transgenicznych C. elegans.
  • MitoQ chroni kompleks IV i kompleks I  w ETC.
  • MitoQ zwiększa zawartość kardiolipiny w błonach mitochondrialnych

Szczegółowe omówienie powyższych wyników:

  1. Wstępne badanie pilotażowe wykazało, że MitoQ miało znaczący wpływ na wydłużenie życia C. elegans w stosunku do grupy kontrolnej. Średnia długość życia zwierząt leczonych MitoQ była istotnie wydłużona. MitoQ wydłużył średnią długość życia o około 9% w porównaniu z dTPP i efekt ten był statystycznie istotny. Inny parametr, maksymalna długość życia, która jest definiowana jako średnia długość życia 10% najdłużej przeżywających zwierząt, również był znacząco wydłużony u zwierząt leczonych MitoQ w porównaniu ze zwierzętami kontrolnymi nieleczonymi i leczonymi dTPP. Przyjmowanie MitoQ może być korzystne w warunkach stresowych lub chorobowych.
  2. Sama modulacja długości życia ma ograniczone znaczenie i nie jest wiarygodnym wskaźnikiem ogólnego stanu zdrowia. W związku z tym, oprócz eksperymentów dotyczących całego życia, przeprowadzono ślepe badanie dotyczące zdrowia, w którym mierzono ruchliwość zwierząt jako wskaźnik stanu zdrowia. Twz. Healthspan jest wskaźnikiem zdolności fizjologicznej, oznaczającym okres czasu, w którym zwierzęta są w stanie utrzymać zdrowie. Połączone dane pokazują, że nicienie leczone MitoQ miały znaczące średnie wydłużenie życia o 14% w porównaniu z nieleczonymi zwierzętami kontrolnymi. Podsumowując, zwierzęta leczone MitoQ są zdrowsze.
  3. MitoQ to przeciwutleniacz, który gromadzi się w mitochondriach i ma chronić błonę mitochondrialną przed uszkodzeniami oksydacyjnymi. Dlatego badano zdolność MitoQ do ochrony mitochondriów i pracy mitochondriów bardziej lokalnie, w błonie mitochondrialnej. W związku z tym zbadano funkcję kompleksów białkowych ETC: IV i I. W wielu badaniach wykazano, że w tkankach choroby Alzheimera zmniejsza się aktywność kompleksu IV. Wykryto znaczący wzrost aktywności kompleksu IV w stosunku do obu grup kontrolnych tylko u zwierząt przyjmujących MitoQ. MitoQ nie wpływał bezpośrednio na aktywność kompleksu IV, a zatem wzrost aktywności kompleksu IV był spowodowany ochronnym wpływem MitoQ na funkcję Kompleksu IV w mitochondriach. Ponieważ kompleks I jest głównym miejscem wytwarzania ponadtlenków w ETC, uwalniając ponadtlenek do wewnętrznej macierzy mitochondrialnej, zbadano skuteczność MitoQ w modulowaniu kluczowych kompleksów enzymatycznych ETC poprzez pomiar aktywności kompleksu I u zwierząt z CL2006. Stwierdzono, że podanie MitoQ znacząco zwiększało aktywność kompleksu I w porównaniu ze zwierzętami kontrolnymi. Podsumowując, MitoQ znacząco podwyższyło aktywność kompleksu IV i znacząco poprawiło aktywność kompleksu I, co sugeruje, że podawanie MitoQ albo chroniło, albo pobudzało aktywność kompleksów ETC umiejscowionych w błonie mitochondrialnej. 
  4. Zmiany aktywności enzymatycznej mitochondrialnego ETC mogą być wtórne do zmian lipidów mitochondrialnych, zwłaszcza spadku zawartości kardiolipiny w macierzy mitochondrialnej. Kardiolipina jest jednym z lipidowych składników ETC, oddziałując z białkami ETC w celu regulacji funkcji mitochondriów. Ogólnie globalne poziomy kardiolipiny wydawały się być wyższe u zwierząt leczonych MitoQ, ale ten trend nie był statystycznie istotny. Podawanie MitoQ miało tendencję do zwiększania ilości kardiolipiny u większości badanych gatunków kardiolipin, szczególnie CL78, CL79 i CL80. Co ciekawe, w obrębie gatunków kardiolipin odkryto, że podanie MitoQ znacząco zwiększyło szczególnie wielonienasycone gatunki kardiolipiny. Ponieważ wielonienasycona kardiolipina jest bardziej podatna na uszkodzenia oksydacyjne ze względu na jej strukturę wielonienasyconych kwasów tłuszczowych, wyniki te są zgodne z poglądem, że podawanie MitoQ może chronić błony mitochondrialne, w szczególności wielonienasycone formy kardiolipiny przed uszkodzeniem oksydacyjnym. Ponadto wzrost zawartości kardiolipiny jest zgodny z wyższą aktywnością ETC, którą zaobserwowano w kompleksach IV i I u zwierząt leczonych MitoQ, co sugeruje, że MitoQ może chronić lipidy mitochondrialne i związane z nimi kompleksy ETC związane z lipidami.

Podsumowanie 

Omawiane badanie pokazało, że podanie MitoQ przedłuża żywotność nicieni transgenicznych z nadekspresją Aβ. W eksperymentach MitoQ nie tylko wydłuża żywotność, ale także promuje zdrowie co stanowi jeden z najważniejszych klinicznych, społecznych i ekonomicznych wyników badań schorzeń neurodegeneracyjnych i starzenia się. Utrata kardiolipiny może być jednym z czynników przyczyniających się do dysfunkcji mitochondriów w przebiegu starzenia się, a także może przyczyniać się do dysfunkcji mitochondrialnej w chorobach neurodegeneracyjnych. W celu zbadania potencjału MitoQ jako ukierunkowanego przeciwutleniacza i potencjalnego wpływu ochronnego na lipidy mitochondrialne, scharakteryzowano gatunki mitochondrialnej kardiolipiny u leczonych i nieleczonych zwierząt. Wyniki pokazały, że podawanie MitoQ zwiększa lub chroni zawartość kardiolipiny w błonach mitochondrialnych, co sugeruje, że MitoQ może skutecznie chronić macierz mitochondrialną.

Uszkodzenie zawartości kardiolipiny w wewnętrznej błonie mitochondrialnej może spowodować przerwanie wiązania kardiolipiny z cytochromem c, wpływając w ten sposób na aktywność kompleksów ETC, zwłaszcza kompleksu IV. Niedostateczna aktywność Kompleksu IV jest charakterystyczna dla pacjentów z Alzheimerem i może to mieć znaczenie patogenne w tej chorobie.

MitoQ bardzo skutecznie poprawia lub chroni aktywność kompleksu IV w CL2006. Obserwowane efekty ochronne, szczególnie na błonę mitochondrialną, prawdopodobnie obejmują mechanizm antyoksydacyjny. MitoQ ma działanie ochronne, zapobiegając początkowi pogorszenia się funkcji poznawczych związanych z AD. MitoQ jest w stanie chronić lub podnosić aktywność IV w AD. Omawiane badanie wykazało znaczny wzrost (lub ochronę przed utratą) aktywności kompleksu I u zwierząt leczonych MitoQ.

Powyższe wyniki wskazują, że przeciwutleniacze ukierunkowane na mitochondria, takie jak MitoQ, mogą stanowić obiecującą strategię zwalczania toksyczności wywołanej przez Aβ i stresu oksydacyjnego. Dzięki temu mogą być pomocne w chorobie Alzheimera i innych neurodegeneracyjnych.

Źródło: link.